登基前后，因时任内阁首辅杨廷和、礼部尚书毛澄等权臣引宋濮安事强令世宗皇帝尊亲生父母为皇叔父母，导致大礼议之争。
最终世宗扫灭宦官和权臣势力，总揽朝纲。
1534年后，世宗即不视朝。
世宗信奉道教，信用方士，在宫中日夜祈祷。
先是将道士邵元节入京，封为真人及礼部尚书。
邵死后又大宠方士陶仲文。
1542年十月，乾清宫发生壬寅宫变。
此事后，直至世宗驾崩前一晚，世宗迁离大内移居西内。
嘉靖一朝，国家外患不断。
北方鞑靼趁明朝衰弱而入据河套。
1550年，鞑靼首领俺答进犯大同，宣大总兵仇鸾重金收买俺答，让其转向其他目标。
结果俺答转而直攻北京，在北京城郊大肆抢掠后西去，明朝军队在追击过程中战败，此为庚戌之变。
东南沿海由日本浪人与中国海盗组成的倭寇与沿海居民合作走私，先并且后袭扰山东、浙江、福建与广东等地区。
戚继光与俞大猷平定浙闽粤等地的倭寇，为隆庆开关奠定基础。
另葡萄牙人于1557年移民澳门，但及至明亡，葡萄牙人及澳门始终为广东布政司香山县管辖。
1566年，明世宗去世，裕王朱载坖即位，即明穆宗，年号隆庆，翌年为隆庆元年。
明穆宗即位后启用在藩邸的老师高拱、张居正。
隆庆初年，位处执政之首的世宗旧臣徐阶策动朝官弹劾高拱，高拱辞官回乡。
高拱亦不甘示弱，一年后策动朝官弹劾徐阶。徐阶也被迫正式退休。
朝廷的实际政务渐渐落到了张居正的手上。
隆庆末年，高拱回朝出任内阁首辅。
隆庆朝名臣名将荟萃，陆上与蒙古达成和议，史称俺答封贡；海上开放民间贸易，史称隆庆开关。
因为这两项措施，明朝又重现中兴气象，史称隆庆新政。
1572年，明穆宗因中风突然驾崩，年仅九岁的皇太子朱翊钧继位，改元万历。
由于年幼由太后摄政，重臣高拱因与太后信任的宦官冯保对抗而被罢官，张居正则得到冯保的鼎力支持。
张居正辅政十年，推行改革，在内政方面，推行考成法，裁撤政府机构中的冗官冗员，整顿邮传和铨政。经济上，清丈全国土地，抑制豪强地主，改革赋役制度，推行一条鞭法，减轻农民负担。
军事上，加强武备整顿，平定西南骚乱，重用抗倭名将戚继光总督蓟、昌、保三镇练兵镇守长城，使边境安然。
张居正还启用潘季驯治理黄河，变水患为水利。
同时张居正严惩贪官污吏，裁汰冗员。
张居正整顿朝正，改革体制，史称万历中兴。
1577年秋，张居正父亲去世，按常理他需要丁忧，但张居正以为改革事业未竟，不愿丁忧。
他的政敌借此大做文章，史称夺情之争。
最后在明神宗和两太后的力挺下张居正被夺情起复，使得其改革并未被中断。
但是，这成为了他的政敌之借口。
同时张居正利用职权让亲子通过科举进入翰林院。
张居正死后被反对改革的政敌清算。
张府家属被囚禁于内，饿死十余口，生前官爵也被剥夺。
张居正死后初期，明神宗尚能保持对朝政的兴趣，在位期间有东林党争、国本之争